計算機化系統(tǒng)驗證（Computer System Validation, CSV）：建立文件來證明系統(tǒng)的開發(fā)符合質(zhì)量工程的原則，能夠提供滿足用戶需求的功能并且能夠長期穩(wěn)定工作的過程。

計算機化系統(tǒng)生命周期：包括由概念提出，需求理解，經(jīng)由開發(fā)、放行和投入使用，直至系統(tǒng)退役全過程。

良好自動化生產(chǎn)實踐指南（Good Automated Manufacturing Practice , GAMP）：是由ISPE主編的實踐指南。自90年代以來，不斷改版的良好自動化生產(chǎn)實踐指南被廣泛使用并得到國際監(jiān)管部門的公認(rèn)，它是計算機化系統(tǒng)驗證的指導(dǎo)方針?，F(xiàn)行版本為第5版，即GAMP5。

GxP：基本的國際制藥要求（法律或規(guī)范），包括但不限于：GMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、GLP良好實驗室管理規(guī)范、GCP良好臨床實驗管理規(guī)范、GDP良好配送管理規(guī)范、GPP良好藥品安全管理規(guī)范等。

計算機化系統(tǒng)生命周期

計算機化系統(tǒng)生命周期包括從概念提出到系統(tǒng)退役的所有活動。由以下4個主要階段組成：概念提出；項目實施；系統(tǒng)運行；系統(tǒng)退役。

概念提出

在概念提出階段，公司會根據(jù)業(yè)務(wù)需求和收益來考慮是否要實現(xiàn)某一個或多個業(yè)務(wù)流程的自動化。通常，在這個階段會提出初始需求并考慮可能的解決方法。通過對范圍、成本和收益的初步認(rèn)識，來決定是否需要進(jìn)入到項目實施階段。

項目實施

項目階段包括以下5個方面：

計劃（包括驗證計劃、供應(yīng)商的評估和選擇以及質(zhì)量及項目計劃）；

規(guī)范（包括需求規(guī)范和設(shè)計規(guī)范）；

配置和/或編程（包括源代碼審核以及軟硬件的集成過程）；

驗證（包括模塊測試、集成測試和系統(tǒng)測試）；

報告（包括驗收、放行與投入使用）。

當(dāng)然，項目階段還包含風(fēng)險管理、設(shè)計審查、變更和配置管理、可追溯性以及文件管理等在內(nèi)的支持流程，參見圖2。

系統(tǒng)運行

系統(tǒng)運行通常是最長的階段，由既定的、及時更新的、可操作性的規(guī)程對其進(jìn)行管理。保證系統(tǒng)處于受控（包括其安全性）、符合預(yù)期用途并且符合法規(guī)要求的狀態(tài)，需要對系統(tǒng)進(jìn)行變更和配置管理。

系統(tǒng)退役

當(dāng)一個計算機化系統(tǒng)的現(xiàn)行功能實施不再適用，或執(zhí)行一個新系統(tǒng)替代現(xiàn)有系統(tǒng)的功能時，該系統(tǒng)就從實際使用中引退。此階段是生命周期的最后一個階段。

計算機化系統(tǒng)軟硬件分類

對計算機化系統(tǒng)進(jìn)行軟硬件分類也是有效的質(zhì)量風(fēng)險管理的一部分（軟硬件類別越高，相對而言的復(fù)雜性和新穎性就越高，風(fēng)險相對也就越高）。所以需要將軟硬件分類同供應(yīng)商評估以及GxP風(fēng)險評估聯(lián)系起來加以認(rèn)識和理解，以上三者結(jié)合起來確定出一個適宜的驗證生命周期。

值得注意的是：軟硬件分類并沒有特別明確的界限（尤指軟件），因此并非意味著所有的軟硬件均可精確地劃分到某個特定的類別。

相對GAMP4、GAMP5軟件分類不再單獨將“類別2固件”作為一個類別，因為隨著科技的發(fā)展，固件的復(fù)雜程度越來越高，可根據(jù)其嵌入軟件的性質(zhì)劃分到任何一個類別。

硬件分為兩個類別：標(biāo)準(zhǔn)硬件組件和定制硬件組件。

軟件分類：GAMP5中將軟件分為基礎(chǔ)設(shè)施軟件（1類）、不可配置軟件（3類）、可配置軟件（4類）和定制應(yīng)用軟件（5類）這4個類別。

計算機化系統(tǒng)質(zhì)量風(fēng)險管理

計算機化系統(tǒng)的質(zhì)量風(fēng)險管理是一項非常重要而且有益的工作，它將貫穿于系統(tǒng)從初始概念提出直至最終系統(tǒng)退役的全過程。計算機化系統(tǒng)的風(fēng)險管理是應(yīng)用于系統(tǒng)整個生命周期，并針對患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性。具體如圖3所示：

質(zhì)量風(fēng)險管理流程

計算機化系統(tǒng)質(zhì)量風(fēng)險管理采取了與ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險管理相一致的框架進(jìn)行風(fēng)險評估、控制、交流與審查的系統(tǒng)化過程。如下圖4展示了GAMP用于質(zhì)量風(fēng)險管理的五步流程是如何應(yīng)用ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險管理流程來實現(xiàn)和維護(hù)系統(tǒng)合規(guī)性。

上述的五步流程將在計算機化系統(tǒng)生命周期的各個階段所實施。

風(fēng)險管理工具一般采用失效模式影響分析（Failure Mode Effects Analysis, FMEA）進(jìn)行計算機化系統(tǒng)的風(fēng)險管理。

實施初步風(fēng)險評估并確定系統(tǒng)影響：計算機化系統(tǒng)的初步風(fēng)險評估是進(jìn)行GxP關(guān)鍵性評估后再對GxP關(guān)鍵系統(tǒng)實施GxP影響分級。

確定對患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有影響的功能：根據(jù)系統(tǒng)所要實現(xiàn)的功能從上述“GxP關(guān)鍵性”“影響級別”兩個層面上進(jìn)行判斷和分析，從而確定并識別系統(tǒng)對于患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性有影響的功能。

實施并核實合適的控制措施：風(fēng)險評估過程目的是采用合適的控制；依據(jù)所辨識出的風(fēng)險級別可通過一組選項實現(xiàn)控制，這些選項包括但不局限以下：

修改工藝設(shè)計或者系統(tǒng)設(shè)計；

通過外部程序；

增加規(guī)范細(xì)節(jié)；

增加復(fù)查的級別和次數(shù)；

增加額外的更嚴(yán)格的驗證活動。

風(fēng)險審查與監(jiān)控措施：一旦確認(rèn)和實施控制，將重新進(jìn)行FMEA評估，以確保風(fēng)險級別得到了有效降低并且已達(dá)到可接受的水平，同時對措施情況進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控。

新建計算機化系統(tǒng)驗證

基于風(fēng)險的可增減的生命周期活動對系統(tǒng)的整個生命周期均是適用的，本節(jié)主要針對計算機化系統(tǒng)的驗證工作在項目階段V模型生命周期（圖5）的可增減性策略。本節(jié)內(nèi)容需要結(jié)合第3節(jié)和第4節(jié)一起來加以認(rèn)識和理解：“軟硬件分類”其實也是“質(zhì)量風(fēng)險管理”工作的一部分，而“可增減的生命周期活動”是“基于風(fēng)險”這一基礎(chǔ)而來的，“軟硬件分類”也是其可增減的典型決策因素之一。

活動可增減性的基礎(chǔ)和依據(jù)是質(zhì)量風(fēng)險管理，其決策因素主要來自如下3個方面：

系統(tǒng)的復(fù)雜性和新穎性（主要體現(xiàn)在軟硬件類別和項目大小）；

系統(tǒng)的GxP風(fēng)險（對患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性的影響）；

供應(yīng)商評估的結(jié)果（供應(yīng)商的能力水平高低）。

基于風(fēng)險的可增減性策略并非是為節(jié)約成本和減少工作量尋找借口，而是以一種高效的方式合理利用資源，從而提高系統(tǒng)的合規(guī)效率，并更加關(guān)注于患者及公眾安全這一最終目標(biāo)上。

活動的可增減性主要體現(xiàn)在范圍和深度兩個層面上。對于范圍而言，其可增減性主要是在項目的規(guī)范階段和驗證階段的可伸縮；對于深度而言，整個項目的各階段活動（包括文件及實踐）深度均是一個可增減的過程。

供應(yīng)商在系統(tǒng)的建造及合規(guī)方面扮演著非常重要的角色，因此對于供應(yīng)商參與活動的平衡點也將是V模型生命周期中的一項重要工作。對于評估結(jié)果非常滿意的供應(yīng)商，可以考慮盡可能多的讓供應(yīng)商參與，從而充分利用其知識、經(jīng)驗和文件，用以提高系統(tǒng)合規(guī)效率和避免不必要的重復(fù)工作。

如下展示的各階段的驗證活動（及文件）采用的是最大的生命周期（當(dāng)然，如果認(rèn)為在此活動基礎(chǔ)上風(fēng)險仍不可控，則可以采取其他的或者更復(fù)雜的方式或活動來加以控制），基于系統(tǒng)實際的風(fēng)險情況做出評估和分析后可以根據(jù)決策的結(jié)果來適當(dāng)調(diào)整或減少某些活動的范圍和深度。

計劃階段：編寫審核并批準(zhǔn)用戶需求說明并實施初步風(fēng)險評估；進(jìn)行供應(yīng)商評估審計并選擇合適的供應(yīng)商；編寫審核并批準(zhǔn)驗證計劃；編寫審核并批準(zhǔn)質(zhì)量及項目計劃。

規(guī)范階段：編寫審核并批準(zhǔn)功能說明；編寫審核并批準(zhǔn)硬件設(shè)計說明，包括圖紙；編寫審核并批準(zhǔn)軟件設(shè)計說明；編寫審核并批準(zhǔn)軟件模塊說明；實施功能性風(fēng)險評估和識別控制措施；編寫審核并批準(zhǔn)設(shè)計確認(rèn)方案，執(zhí)行測試及審查結(jié)果。

配置和/或編程階段：訂購硬件；構(gòu)建系統(tǒng)；開發(fā)軟件；制定配置管理計劃；集成系統(tǒng)。

驗證階段：軟件源代碼審核；編寫審核并批準(zhǔn)軟件模塊測試方案，執(zhí)行測試及審查結(jié)果；編寫審核并批準(zhǔn)工廠驗收測試方案（硬件和功能）；執(zhí)行內(nèi)部FAT預(yù)測試并審查結(jié)果（供應(yīng)商內(nèi)部的）；執(zhí)行并見證FAT測試并審查結(jié)果（被監(jiān)管公司提供見證的）；運至現(xiàn)場；安裝調(diào)試；編寫審核并批準(zhǔn)SAT方案，執(zhí)行測試及審查結(jié)果；編寫審核并批準(zhǔn)IQ/OQ方案，執(zhí)行測試及審查結(jié)果；編寫審核并批準(zhǔn)可追溯矩陣。

報告階段：生成系統(tǒng)最終文件并進(jìn)行審批；保證所有設(shè)計文件均為“竣工”版本；編寫技術(shù)手冊；為操作人員、工程師等進(jìn)行培訓(xùn)；生成最終驗證總結(jié)報告和移交檢查表并進(jìn)行審查；完成移交；系統(tǒng)放行投入使用（運行階段持續(xù)維護(hù)）。

遺留計算機化系統(tǒng)驗證

近年來，由于快速發(fā)展的新技術(shù)以及監(jiān)管的期望提高，同時由于GMP法規(guī)的升版等因素（如中國GMP2010版），被監(jiān)管公司采取積極行動以保持其已有GxP相關(guān)系統(tǒng)處于驗證的狀態(tài)是至關(guān)重要的。

遺留系統(tǒng)的概念為未經(jīng)驗證或沒有充足的證據(jù)證明其能滿足現(xiàn)有法規(guī)要求的一個受GxP監(jiān)管的運行系統(tǒng)。其特點主要如下：

已在生產(chǎn)中使用的；

不認(rèn)為是滿足監(jiān)管期望的；

未經(jīng)驗證的。

驗證的基本流程方法為：引入生命周期的概念；規(guī)范和驗證的方法；質(zhì)量風(fēng)險管理。圖6清晰展示了遺留計算機化系統(tǒng)驗證的流程和方法。

小結(jié)

計算機化系統(tǒng)驗證總體上講就是一個“基于風(fēng)險的可增減的生命周期全過程”，本文從兩大方面講述了計算機化系統(tǒng)驗證：新建計算機化系統(tǒng)和遺留計算機化系統(tǒng)。同時對生命周期、軟硬件分類、質(zhì)量風(fēng)險管理等一些非常重要的知識、方法或理念進(jìn)行了較為詳盡的介紹。

參考文獻(xiàn)

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      [3] ISPE GAMP5:A Risk-Based Apporach to Compliant GxP Computerized Systems,International Society for Pharmaceutical Engineering,Fifth Edition,February 2008. www.ispe.org
      [4] EudraLex Volume 4 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice – Medicinal Products for Human and Veterinary Use,Annex 11- Computerized Systems, June 2011.
     [5] ICH Q9 Quality Risk Management, November 2005, 4th phase.

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